Блог

Sep 01, 2023

Проведение генной терапии в утробе матери

ВВЕРХУ: (C) ISTOCK.COM, PONYWANG Люди с генетическими заболеваниями кожи часто имеют симптомы с рождения, и такие заболевания могут быть тяжелыми, хроническими и трудно поддающимися лечению.1 Одним из примеров является эпидермолиз.

ВВЕРХУ: (C) ISTOCK.COM, ПОНИВАНГ

У людей с генетическими заболеваниями кожи симптомы часто проявляются с рождения, и такие заболевания могут быть тяжелыми, хроническими и трудно поддающимися лечению.1 Одним из примеров является буллезный эпидермолиз, в результате которого кожа покрывается волдырями и разрывается, оставляя зияющие и медленно заживающие раны.2 На конференции Американского общества генной и клеточной терапии в этом году исследователи представили предварительную работу, предполагающую, что липидные наночастицы однажды смогут обеспечить генную терапию на основе мРНК для лечения кожных заболеваний внутриутробно.

Вводя липидные наночастицы непосредственно в околоплодные воды беременных мышей, исследователи успешно доставили молекулы мРНК в кожу плода. В сочетании с механизмами редактирования генов, такими как CRISPR, эта технология может однажды привести к лечению генетических заболеваний кожи еще до рождения детей.

Липидные наночастицы представляют собой крошечные оболочки из положительно заряженных липидов, которые связываются с отрицательно заряженным остовом своей мРНК. Пегилированные липиды, фосфолипиды и холестерин помогают стабилизировать частицу, способствуют ее структуре и сливаются с клетками организма, позволяя частицам сбрасывать свое содержимое внутрь.3 Предыдущие исследования использовали липидные наночастицы для доставки генетического материала к органам, таким как легкие, печень и сердце внутриутробно.4,5

Уильям Перанто, детский хирург Детской больницы Пенсильвании (CHOP) и соавтор работы, и его команда заинтересованы в изучении новых методов лечения генетических заболеваний, которые поражают пациентов вскоре после рождения. Он сказал, что кожные заболевания особенно сложно лечить, поскольку медицинские работники могут быть ограничены воздействием на конкретную область, либо используя местное лечение, такое как лосьон или крем, либо путем инъекции лекарства.

Команда решила эту проблему, вводя липидные наночастицы, содержащие мРНК рекомбиназы Cre, в околоплодные воды беременных мышей на девятый, 12-й и 16-й день гестационного периода. (Период беременности у мышей длится в общей сложности 20 дней.) Для своего эксперимента они использовали флуоресцентных мышей Cre-репортера, а это означает, что любые клетки, которые поглотили мРНК, упакованную в липидные наночастицы, будут флуоресцировать.

«Мы сделали это на разных сроках беременности, исходя из гипотезы, что чем раньше вы сможете это сделать, тем более доступными будут клетки-предшественники кожи и тем легче на них будет воздействовать», — сказал Перанто.

Когда мыши родились, исследователи использовали флуоресцентную микроскопию, чтобы подтвердить, что клетки кожи по всему телу переносят груз мРНК наночастиц. «Чем раньше мы доставим липидные наночастицы, тем более надежной экспрессии мы сможем добиться в коже», — сказал Перанто. «Это было захватывающе».

«Мы могли видеть сохранение эффекта на коже по мере того, как мышь становилась старше», — сказал Перанто. Это показало исследователям, что они успешно воздействовали на клетки-предшественники в коже. «Изменения, которые мы внесли, могут сохраняться на протяжении всей жизни мыши».

Нирен Мурти, биоинженер из Калифорнийского университета в Беркли, не принимавший участия в исследовании, сказал, что эта технология имеет большой потенциал. Мурти объяснил, что, воздействуя на предшественников, этот метод потенциально может легче воздействовать на клетки по всему телу, чем традиционные методы генной терапии, используемые у взрослых. «Намного проще перенестись в 10 клеток, чем в 10 миллионов клеток», — сказал он. Однако большая проблема, которая остается для подобных подходов, заключается в том, что люди не решаются проводить эксперименты на нерожденных детях, сказал Мурти. «Но есть определенная часть детских болезней, которые можно искоренить с помощью внутриутробных родов».

«Это еще очень рано, это очень хорошее подтверждение концепции. Я не думаю, что на данном этапе можно извлечь урок перевода. Это просто показывает, что можно доставлять мРНК посредством липидных наночастиц в околоплодные воды и воздействовать на кожу плода», — предупредил Мерти.